A053 — Eschweiler-Clarke メチル化 + Cope 脱離

まず、反応の出発点となる一級アミン（R-NH₂）の窒素原子上の孤立電子対が、最初の反応相手であるホルムアルデヒドのカルボニル炭素を攻撃します。その後、中間体のアミン（二級、三級）の窒素原子上の孤立電子対も同様にホルムアルデヒドのカルボニル炭素を攻撃します。還元段階では、ギ酸のC-H結合に注目します。N-オキシド形成では三級アミンの窒素原子上の孤立電子対と過酸化水素（H₂O₂）の酸素-酸素結合。Cope脱離ではN-オキシドの酸素原子上の負電荷（O⁻）と、窒素原子に隣接する炭素のさらに隣（β位）の炭素に結合する水素原子が重要です。

アミンの窒素原子は電気陰性度（電子を引きつける強さ）が高く、孤立電子対（共有結合に使われていない電子対）を持つため求核剤（電子対を与えて新しい結合を作る化学種）として働きます。ホルムアルデヒドのカルボニル炭素は、酸素原子の誘起効果（分子内の原子の電気陰性度の違いによって、結合電子が引きつけられ、部分的な電荷が生じる効果）によって電子が不足し、δ+（部分的な正電荷）に分極しているため、求電子剤（電子対を受け取って新しい結合を作る化学種）となります。ギ酸は、酸素原子に結合した炭素のC-H結合がヒドリド（H⁻、水素原子が電子対を一つ持ち、求核剤として機能する化学種）として機能し、イミニウムイオン（炭素-窒素二重結合を持ち、窒素原子が正電荷を帯びた構造）の炭素を還元します。これは二酸化炭素の放出という不可逆的な過程（熱力学的に有利）を伴います。過酸化水素の酸素-酸素結合は比較的弱く、三級アミンの窒素がこの結合の酸素を攻撃することでN-オキシドが生成します。N-オキシドの酸素原子は負電荷を持ち、分子内塩基としてβ位の水素を引き抜くことができます。また、N-オキシド中の窒素の正電荷は、隣接する炭素-窒素結合を弱め、脱離を促進します。

この反応は複数の段階から構成されます。最初のEschweiler-Clarkeメチル化では、イミニウムイオンの生成と、それに続くギ酸からのヒドリド移動による還元が鍵となります。特に、ギ酸のC-H結合がイミニウムイオンの炭素にヒドリドを供与し、同時に二酸化炭素が放出される過程が反応の不可逆性（一方向にしか進まない性質）を保証し、選択的なメチル化を駆動します。N-オキシド形成段階では、三級アミンの窒素が過酸化水素の酸素原子に結合を形成する過程が重要です。最後のCope脱離では、N-オキシドが加熱されることで、β位のC-H結合が切れて水素が引き抜かれ、同時にC-N結合が切断され、炭素-炭素二重結合が形成される協奏的（複数の結合の切断と生成が同時に、単一の遷移状態を通して進行する反応）な5員環遷移状態（反応において、反応物から生成物へと変化する途中で最もエネルギーの高い、不安定な状態）が鍵となります。

まず、**1回目のメチル化**では、一級アミンの窒素原子の孤立電子対がホルムアルデヒドのカルボニル炭素を求核攻撃し、同時にカルボニル炭素と酸素間のπ電子対が酸素原子へ移動します。これによりヘミアミナールが生成します。次に、ヘミアミナールの水酸基がプロトン化され、水分子として脱離します。このとき、窒素原子の孤立電子対が炭素原子と二重結合を形成することでイミニウムイオンが生成します。その後、ギ酸イオンのC-H結合の電子対がヒドリドとしてイミニウムイオンの炭素原子へ移動し、同時にイミニウムイオンのC=Nπ電子対が窒素原子へ移動します。この過程でギ酸の残りの部分は二酸化炭素として脱離し、二級アミンが生成します。 続いて、**2回目のメチル化**では、二級アミンの窒素原子の孤立電子対がホルムアルデヒドのカルボニル炭素を求核攻撃し、同様にヘミアミナール、イミニウムイオンを経て、ギ酸からのヒドリド移動により三級アミンが生成します。二酸化炭素も同様に脱離します。 次に、**N-オキシド形成**では、三級アミンの窒素原子の孤立電子対が過酸化水素の末端の酸素原子を攻撃し、同時に過酸化水素の酸素-酸素結合の電子対が水酸化物イオンとして脱離します。これによりN-オキシドが生成します。 最後に、**Cope脱離**では、N-オキシドの酸素原子上の負電荷の孤立電子対が、β位の炭素に結合する水素原子を引き抜きます。同時に、そのC-H結合の電子対がβ位の炭素とα位の炭素の間に移動して炭素-炭素二重結合を形成し、そしてα位の炭素と窒素の結合の電子対が窒素原子へ移動し、脱離基として脱離します。

最終的に、出発物質であるシクロペンチルメチルアミンは、N-メチル化とN-オキシド形成を経て、加熱によりCope脱離することでメチレンシクロペンタンが生成します。副生成物としてジメチルヒドロキシルアミンが生じます。