A006 — DMF とグリニャール試薬によるアルデヒド合成

この反応でまず注目すべきは、出発物質であるグリニャール試薬のフェニル基の炭素原子と、DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）のカルボニル基（C=O）です。グリニャール試薬のフェニル基の炭素はマグネシウムとの結合の分極により電子豊富であり、DMFのカルボニル炭素は電気陰性度の高い酸素によって電子が引きつけられ、電子不足の状態になっています。 [出典: 10章 p2]

グリニャール試薬中のフェニル基の炭素原子は、マグネシウムとの電気陰性度の差が大きいため、負に帯電したカルバニオン（負電荷を持った炭素）様の強い求核性（電子対を供与する性質）を示します。一方、DMFのカルボニル炭素は、隣接する酸素原子に強く電子を引きつけられているため、正の部分電荷（δ+）を帯び、求電子剤（電子対を受け入れる性質を持つ種）として機能します。したがって、電子が豊富なフェニル基の炭素が、電子不足のカルボニル炭素を攻撃するという電子論的根拠に基づいています。この反応では、アルコキシド中間体からジメチルアミドイオン（NMe₂⁻）が脱離しません。これは、ジメチルアミン（Me₂NH）の共役酸のpKaが約36と極めて高く、NMe₂⁻が非常に強い塩基であるため、脱離しにくい「悪い脱離基」だからです。しかし、酸処理下ではアミノ基（NMe₂）がヒドロキシ基（OH）よりもはるかに強い塩基であるため、優先的にプロトン化され、中性アミン（HNMe₂）として脱離可能な「良い脱離基」へと変換されます。

この反応における重要な点は、グリニャール試薬の求核攻撃によって生成する四面体中間体が、ジメチルアミドイオン（NMe₂⁻）を直接脱離させずに安定に存在することです。この中間体の安定性により、反応はそこで一時停止します。鍵となるのは、その後の酸処理によってNMe₂基がプロトン化され、初めて中性アミン（HNMe₂）として脱離可能になる点です。これにより、目的のカルボニル化合物が反応系中に遊離して、さらにグリニャール試薬の二度目の攻撃を受けることなく、一段階の付加で選択的に生成物が得られます。

最初に、グリニャール試薬のフェニル基の炭素の孤立電子対がDMFのカルボニル炭素を攻撃します。これと同時に、カルボニル酸素と炭素間のπ結合の電子対は酸素原子上へ移動し、アルコキシドを形成します。次に、塩酸水溶液が加えられると、生じたアルコキシドの酸素の孤立電子対が酸からプロトンを受け取り、ヒドロキシ基を持つ中間体が生成します。さらに酸性条件下で、この中間体の窒素原子の孤立電子対が再び酸からプロトンを受け取り、プロトン化されたアミン基に変化し、脱離しやすい形になります。続いて、ヒドロキシ基の酸素の孤立電子対が炭素と酸素の間に押し出され、C=O二重結合を再形成します。これと同時に、プロトン化されたアミン基は中性のジメチルアミンとして脱離します。最後に、水分子の酸素の孤立電子対が、新たに形成されたC=OH⁺基のプロトンを引き抜き、中性のアルデヒド化合物が完成します。

最終生成物は、芳香族のアルデヒド化合物であるベンズアルデヒドです。